Clozaril 21

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Etiqueta: Pastillas de clozapina CLOZARIL - NDC (Código Nacional de Medicamentos) - Cada medicamento se asigna este número único que se puede encontrar en las drogas de acondicionamiento exterior. Código hrefNDC (s): 0078-0126-05, 0078-0126-06, 0078-0126-08, 0078-0126-61, ver más 0078-0127-05, 0078-0127-06, 0078-0127-08, 0078-0127-61 Packager: Novartis Pharmaceuticals Corporation Categoría: UTILIZACIÓN dE MEDICAMENTOS HUMANO dE lA ETIQUETA DEA Horario: Ninguno Estado de marketing: solicitud de nuevo fármaco Información de la etiqueta de Drogas actualizado 28 de de septiembre de, 2015, si usted es un consumidor o paciente visite la versión. ADVERTENCIA: neutropenia grave neutropenia grave hipotensión ortostática, bradicardia, y miocarditis SÍNCOPE incautación y MIOCARDIOPATÍA aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con tratamiento de la demencia relacionada con la psicosis Clozaril ha causado, que se define como un recuento absoluto de neutrófilos (ANC) de menos de 500 / l para los pacientes con documentada La neutropenia étnica benigna (BEN). Durante el tratamiento, los pacientes deben tener un seguimiento regular ANC. Asesorar a los pacientes que informen inmediatamente síntomas consistentes con neutropenia grave o infección (fiebre, por ejemplo, debilidad, letargo, o dolor de garganta) véase Dosis y Administración (2.1) y Advertencias y Precauciones (5.1). Debido al riesgo de neutropenia severa, Clozaril sólo está disponible a través de un programa de uso restringido en virtud de una evaluación de riesgo Estrategia de Mitigación (REMS) llamado Programa de REMS La clozapina ver Advertencias y precauciones (5.2). Ortostática hipotensión, bradicardia, síncope La hipotensión ortostática, bradicardia, síncope y paro cardiaco se han producido con el tratamiento Clozaril. El riesgo es más alto durante el período inicial de ajuste, en particular con escalamiento rápido de la dosis. Estas reacciones pueden ocurrir con la primera dosis, con dosis tan bajas como 12,5 mg por día. Iniciar el tratamiento en 12,5 mg una o dos veces al día de titulación lenta y usar dosis divididas. Clozaril utilizar con precaución en pacientes con enfermedad o condiciones que predisponen a la hipotensión cardiovascular o cerebrovascular (por ejemplo, la deshidratación, el uso de medicamentos antihipertensivos) véase Dosis y Administración (2.2, 2.5), Advertencias y Precauciones (5.3). Convulsiones han ocurrido con el tratamiento con Leponex. El riesgo está relacionado con la dosis. Iniciar el tratamiento a 12,5 mg, se valora poco a poco, y utilizar la dosis divididas. Tenga precaución al administrar Clozaril a pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros factores de riesgo que predisponen a convulsiones (CNS patología, medicamentos que disminuyen el umbral de las convulsiones, el abuso del alcohol). Precaución pacientes sobre la realización de cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia podría originar un grave peligro para ellos mismos u otros ven Dosis y Administración (2.2), Advertencias y Precauciones (5.4). La miocarditis y la miocardiopatía miocarditis y la miocardiopatía fatal han ocurrido con el tratamiento con Leponex. Descontinuar Clozaril y obtener una evaluación cardíaca en caso de sospecha de estas reacciones. En general, los pacientes con miocarditis o cardiomiopatía relacionada Clozaril-no deben ser puestos a prueba nuevamente con Clozaril. Considere la posibilidad de miocarditis o cardiomiopatía si el dolor de pecho, taquicardia, palpitaciones, disnea, fiebre, síntomas similares a la gripe, hipotensión, o cambios en el ECG se producen véase Advertencias y precauciones (5.5). La mortalidad aumentó en pacientes ancianos con pacientes de edad avanzada con demencia relacionada con la psicosis con psicosis relacionada con demencia tratados con fármacos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte. Clozaril no está aprobado para su uso en pacientes con psicosis relacionada con demencia ver Advertencias y precauciones (5.6). Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para usar Clozaril con seguridad y eficacia. Ver ficha técnica completa de Clozaril. Clozaril (clozapina) en comprimidos, para uso oral Aprobación inicial en EE. UU.: 1989 ADVERTENCIA: neutropenia grave hipotensión ortostática, bradicardia y síncope INCAUTACION La miocarditis y la mortalidad aumentó MIOCARDIOPATÍA en pacientes ancianos con psicosis demencia relacionada Ver ficha técnica completa de advertencia en el envase completo. La neutropenia severa: Clozaril puede causar neutropenia grave, que puede conducir a infecciones graves y mortales. Los pacientes que inician y continúan el tratamiento con Leponex deben presentar un recuento absoluto de neutrófilos de sangre de referencia (ANC) medido antes del inicio del tratamiento y el seguimiento regular del CNA durante el tratamiento (2.1. 5.1). Clozaril sólo está disponible a través de un programa restringido llamado clozapina REMS (5.2). Ortostática hipotensión, bradicardia y síncope: riesgo está relacionado con la dosis. La dosis inicial es de 12,5 mg. Valorar gradualmente y usar dosis divididas. (. 2.2 2.5 5.3.) El embargo: riesgo está relacionado con la dosis. Se valora de forma gradual y utilizar dosis divididas. Utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. (2.2 a 5.4.) La miocarditis y la miocardiopatía: Puede ser fatal. Descontinuar y obtener una evaluación cardiaca si los resultados sugieren que estas reacciones cardiacas. (5.5) El aumento de mortalidad en pacientes ancianos con demencia relacionada con la psicosis-: Clozaril no está aprobado para esta condición. (5.6) RECIENTE grandes cambios INDICACIONES Y USO Clozaril es un antipsicótico atípico indicado para: esquizofrenia resistente al tratamiento. La eficacia se estableció en un estudio controlado. (1.1. 14.1) La reducción de la conducta suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. La eficacia se estableció en un estudio controlado. (1.2 a 14.2.) Dosis y administración Dosis inicial: 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. (2.2) Utilice la valoración prudente y pauta de administración dividido. (. 2.2 5.3) Titulación: aumentar la dosis diaria total en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si bien tolerado. (2,2) dosis de destino: 300 mg a 450 mg por día, en dosis divididas, para el final de 2 semanas. (2.2) Los aumentos posteriores: disminuyen en incrementos de 100 mg o menos, una o dos veces por semana. (2.2), la dosis diaria máxima: 900 mg (2.2) Formas de dosificación y fortalezas CONTRAINDICACIONES ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reacciones adversas Las reacciones adversas más comunes (5) fueron: reacciones del SNC (sedación, mareo / vértigo, dolor de cabeza y temblores) reacciones cardiovasculares (taquicardia, hipotensión y síncope) autonómica reacciones del sistema nervioso (hipersalivación, sudoración, sequedad de boca y alteraciones visuales) reacciones gastrointestinales (estreñimiento y náuseas) y fiebre. (6.1) Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto con HLS Terapéutica (EE. UU.), Inc. al (844) 457 a 8721 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch. INTERACCIONES DE DROGAS El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2: Reducir la dosis Clozaril a un tercio cuando se coadministra con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina, enoxacina). No se recomienda (2.6. 7.1) El uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4. (. 2.6 7.1) La interrupción del CYP1A2 o inductores de CYP3A4: Considere la posibilidad de reducir la dosis Clozaril cuando se suspenden los inductores del CYP1A2 (por ejemplo, el humo del tabaco) o inductores de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina). (. 2.6 7.1) Uso en poblaciones específicas madres lactantes: Suspender el fármaco o interrumpir la enfermería, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. (8.3) 1.1 Tratamiento de la esquizofrenia resistente Clozaril está indicado para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con esquizofrenia que no responden adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar. Debido a los riesgos de neutropenia severa y de las convulsiones asociadas con su uso, Clozaril sólo debe utilizarse en pacientes que no han respondido adecuadamente al tratamiento antipsicótico estándar véase Advertencias y precauciones (5.1, 5.4). La eficacia de Clozaril en la esquizofrenia resistente al tratamiento se demostró en un 6 semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado comparando Clozaril y la clorpromazina en pacientes que habían fracasado otros antipsicóticos ver Estudios clínicos (14.1). 1.2 Reducción del Riesgo de recurrente comportamiento suicida en la esquizofrenia o esquizoafectivo Clozaril Trastorno está indicado para reducir el riesgo de comportamiento suicida recurrente en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se consideren en situación de riesgo crónico para volver a experimentar el comportamiento suicida, basado en la historia y el estado clínico reciente. El comportamiento suicida se refiere a las acciones de un paciente que lo puso / ella misma en riesgo de muerte. La eficacia de Clozaril en la reducción del riesgo de comportamiento suicida recurrente fue demostrada durante un período de 2 años de tratamiento en el ensayo Intersept TM véase Estudios clínicos (14.2). 2.1 requieren pruebas de laboratorio antes de iniciar y durante el tratamiento Antes de iniciar el tratamiento con Leponex, una ANC línea de base debe ser obtenido. El ANC línea de base debe ser de al menos 1.500 / l para los pacientes con neutropenia documentado étnica benigna (BEN). Para continuar con el tratamiento, el ANC deberá controlarse regularmente véase Advertencias y precauciones (5.1). 2.2 Información Dosificación La dosis inicial es de 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. La dosis diaria total se puede aumentar en incrementos de 25 mg a 50 mg por día, si bien tolerado, para conseguir una dosis diana de 300 mg a 450 mg por día (administrado en dosis divididas) al final de 2 semanas. Posteriormente, la dosis se puede aumentar una vez por semana o dos veces por semana, en incrementos de hasta 100 mg. La dosis máxima es de 900 mg por día. Para reducir al mínimo el riesgo de hipotensión ortostática, bradicardia y síncope, es necesario el uso de esta dosis inicial baja, pauta de ajuste gradual y dosis divididas ver Advertencias y precauciones (5.3). Clozaril puede tomarse con o sin comida véase Farmacocinética (12.3). 2.3 Tratamiento de mantenimiento general, los pacientes que respondieron a Clozaril debe continuar con el tratamiento de mantenimiento en su dosis efectiva más allá del episodio agudo. 2.4 Interrupción del método de tratamiento de la interrupción del tratamiento variará dependiendo de los pacientes ANC última: Véanse las Tablas 2 y 3 para la vigilancia ANC adecuada en función del nivel de neutropenia si abrupta interrupción del tratamiento es necesario a causa de moderada a severa neutropenia. Reducir la dosis gradualmente durante un período de 1 a 2 semanas cuando se haya previsto la terminación de la terapia Clozaril y no hay evidencia de moderada a severa neutropenia. Para la interrupción abrupta clozapina por una razón no relacionada con neutropenia, se recomienda la continuación de la vigilancia ANC existente para los pacientes de la población general hasta su ANC es de 1500 / L o por encima de su valor inicial. Se requiere un control adicional ANC para cualquier aparición por el paciente respecto de la fiebre (temperatura de 38.5F, o mayor) durante las 2 semanas después de la interrupción ver Advertencias y precauciones (5.1). Controlar todos los pacientes cuidadosamente para la recurrencia de los síntomas y signos relacionados con un rebote colinérgico tales como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea psicóticos. 2.5 Re-Inicio del tratamiento Al reiniciar Clozaril en pacientes que han interrumpido Clozaril (es decir, 2 días o más desde la última dosis), vuelva a iniciar con 12,5 mg una vez al día o dos veces al día. Esto es necesario para reducir al mínimo el riesgo de hipotensión, bradicardia y síncope véase Advertencias y precauciones (5.3). Si se tolera bien la dosis, la dosis se puede aumentar a la dosis previamente terapéutico más rápidamente de lo recomendado para el tratamiento inicial. 2.6 ajuste de la dosis con el uso concomitante de CYP1A2, CYP2D6, inhibidores de CYP3A4 o CYP1A2, ajustes inductores de CYP3A4, la dosis puede ser necesario en pacientes con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina) inhibidores de CYP1A2 moderada o débil (por ejemplo, oral anticonceptivos, o la cafeína) inhibidores de CYP2D6 o CYP3A4 (por ejemplo, cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina, o sertralina) inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, hierba de San Juan y rifampicina) o CYP1A2 inductores (por ejemplo, fumar tabaco) (Tabla 1) véase Interacciones farmacológicas (7). Tabla 1. Ajuste de la dosis en pacientes que toman medicamentos concomitantes Tres veces a la semana hasta que el RAN 1500 / L Una vez ANC 1500 / L, volver a los pacientes última Gama normal del ANC de vigilancia intervalo de neutropenia moderada (de 500 a 999 / L) recomendar el tratamiento de interrupción de hematología consulta por sospecha de clozapina inducida Reanudar el tratamiento neutropenia vez ANC 1000 / L diario hasta ANC 1000 / L, a continuación, tres veces a la semana hasta que el RAN 1500 / L una vez ANC 1500 / L, visita ANC semana durante 4 semanas, y luego volver a los pacientes última Gama normal del ANC de vigilancia neutropenia grave intervalo (menos de 500 / L) recomendar hematología consultas tratamientos de interrupción para la sospecha de neutropenia inducida por clozapina no volverse a exponer a menos que receta determina beneficios superan a los riesgos diaria hasta que el RAN 1000 / L, a continuación, tres veces a la semana hasta que el RAN 1500 / L Si el paciente expuesto de nuevo, reanudar el tratamiento como un nuevo paciente bajo la supervisión Rango normal una vez ANC 1500 / L Tratamiento Clozaril y Seguimiento en pacientes con benigna neutropenia étnica (ver Tabla 3) neutropenia étnica benigna (BEN) es una afección observada en ciertos grupos étnicos cuyos valores de ANC promedio son inferiores estándar de laboratorio rangos para los neutrófilos. Se observa con mayor frecuencia en personas de ascendencia africana (prevalencia aproximada de 25-50), algunos grupos étnicos de Oriente Medio, y en otros grupos étnicos no caucásicos con la piel más oscura. BEN es más común en los hombres. Los pacientes con BEN tienen el número de células madre hematopoyéticas normales y maduración mieloide, son saludables y no sufren de infecciones repetidas o graves. No están en mayor riesgo de desarrollar neutropenia inducida por Clozaril. Una evaluación adicional puede ser necesaria para determinar si la neutropenia inicial se debe a BEN. Considere la consulta de hematología antes de iniciar o durante el tratamiento Clozaril como sea necesario. Los pacientes con BEN requieren un algoritmo diferente para la gestión ANC Clozaril debido a sus niveles más bajos de línea de base del ANC. La Tabla 3 proporciona directrices para la gestión y el seguimiento del tratamiento Clozaril ANC en pacientes con Ben. Tabla 3: Los pacientes con neutropenia (BEN) Recomendaciones étnicas benignos tratamiento Clozaril Basado en recuento absoluto de neutrófilos (ANC) Confirmar Seguimiento todos los informes iniciales de la ANC de menos de 1500 / L con una medición repetir ANC dentro de las 24 horas Si alteraciones adversas clínicamente apropiado de lípidos tienen ocurrido en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo Clozaril. La monitorización clínica, incluyendo la línea de base y evaluaciones de lípidos periódicas de seguimiento en pacientes que utilizan Clozaril, se recomienda. En un análisis de datos agrupados de 10 estudios en pacientes adultos con esquizofrenia, el tratamiento Clozaril se asoció con aumentos en el colesterol sérico total. No se obtuvieron datos sobre el colesterol LDL y HDL. El incremento medio en el colesterol total fue de 13 mg / dl en el grupo Clozaril y 15 mg / dL en el grupo de clorpromazina. En un análisis de datos agrupados de 2 estudios en pacientes adultos con esquizofrenia, el tratamiento Clozaril se asoció con aumentos en los triglicéridos séricos en ayunas. La media de aumento de triglicéridos en ayunas fue de 71 mg / dl (54) en el grupo de Clozaril y 39 mg / dl (35) en el grupo de clorpromazina (Tabla 5). Además, el tratamiento Clozaril se asoció con aumentos categóricas en el colesterol total y triglicéridos en suero, como se ilustra en la Tabla 6. La proporción de pacientes con aumentos en el colesterol categóricas o ayuno total de triglicéridos aumentó con la duración de la exposición. La duración media de Clozaril y la clorpromazina exposición fue de 45 días y 38 días, respectivamente. El intervalo de dosis fue de 100 mg Clozaril a 900 mg al día la dosis máxima clorpromazina era de 1800 mg al día. Tabla 5. Principales cambios en el colesterol total y la concentración de triglicéridos en estudios en pacientes adultos con esquizofrenia línea de base concentración de colesterol total (mg / dl) Cambio de línea de base mg / dl () la concentración de triglicéridos de referencia (mg / dl) Cambio de línea de base mg / dl ( ) Tabla 6. categóricas Los cambios en las concentraciones de lípidos en estudios en pacientes adultos con esquizofrenia 5.10 Síndrome maligno neuroléptico medicamentos antipsicóticos incluyendo Clozaril puede causar un complejo de síntomas potencialmente fatal conocida como síndrome neuroléptico maligno (SNM). Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental, y la inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmias cardíacas). Los hallazgos asociados pueden incluir elevados de creatina fosfoquinasa (CPK), mioglobinuria, rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda. La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Es importante tener en cuenta la presencia de otras condiciones médicas graves (por ejemplo, la neutropenia severa, infección, golpe de calor, patología del SNC primario, toxicidad anticolinérgica central, síntomas extrapiramidales, y la fiebre de drogas). El tratamiento del SNM debe incluir (1) la suspensión inmediata de los fármacos antipsicóticos y otros medicamentos no esenciales a la terapia concurrente, (2) tratamiento sintomático intensivo y control médico, y (3) el tratamiento de condiciones médicas comórbidas. No existe un acuerdo general acerca de los tratamientos farmacológicos específicos para el SNM. Si un paciente requiere tratamiento con fármacos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia de drogas debe ser considerado cuidadosamente. NMS puede repetirse. Supervisar de cerca si reiniciar el tratamiento con antipsicóticos. NMS se ha producido con la monoterapia Clozaril y con medicamentos activos sobre el SNC concomitantes, incluyendo el litio. 5.11 Fiebre Durante el tratamiento con clozapina, los pacientes han experimentado transitoria, fiebre relacionada con la clozapina. El pico de incidencia está dentro de las primeras 3 semanas de tratamiento. Si bien esta fiebre es generalmente benigna y autolimitada, que puede requerir la suspensión del tratamiento. La fiebre puede estar asociada con un aumento o disminución en el recuento de WBC. evaluar cuidadosamente a los pacientes con fiebre para descartar la neutropenia severa o infección. Considere la posibilidad de NMS ver Advertencias y precauciones (5.10). 5.12 La embolia pulmonar embolia pulmonar y trombosis venosa profunda han ocurrido en pacientes tratados con Leponex. Considere la posibilidad de embolia pulmonar en los pacientes que presentan trombosis venosa profunda, disnea aguda, dolor en el pecho, o con otros signos y síntomas respiratorios. Ya sea embolia pulmonar y trombosis venosa profunda se pueden atribuir a la clozapina o alguna característica (s) de los pacientes no está claro. 5.13 anticolinérgico Toxicidad Clozaril tiene potentes efectos anticolinérgicos. El tratamiento con Clozaril puede resultar en CNS y toxicidad anticolinérgica periférica. Utilizar con precaución en presencia de glaucoma de ángulo estrecho, medicamentos anticolinérgicos concomitantes, hipertrofia prostática, u otras condiciones en las que los efectos anticolinérgicos pueden dar lugar a reacciones adversas significativas. El tratamiento con Leponex puede dar lugar a reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo estreñimiento, obstrucción intestinal, impactación fecal, e íleo paralítico. Tales reacciones pueden ser fatales. El estreñimiento debe ser tratado inicialmente por el asegurar una hidratación y el uso de la terapia adecuada auxiliares tales como laxantes a granel. La consulta con un gastroenterólogo es recomendable en los casos más graves. 5.14 Interferencia con Rendimiento cognitivo y motor Clozaril puede causar sedación y deterioro del funcionamiento cognitivo y motor. Advertir a los pacientes sobre el manejo de maquinaria peligrosa, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza de que Clozaril no les afecta negativamente. Estas reacciones pueden ser relacionados con la dosis. Considerar la reducción de la dosis si se producen. 5.15 discinesia tardía La discinesia tardía (TD) se ha producido en los pacientes tratados con fármacos antipsicóticos, incluyendo Clozaril. El síndrome consiste en movimientos involuntarios, potencialmente irreversibles, disquinéticas. El riesgo de TD y la probabilidad de que se vuelva irreversible se cree que aumentan con mayores duraciones del tratamiento y dosis acumuladas totales más altos. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse después de períodos de tratamiento relativamente cortos, a dosis bajas. Prescribir Clozaril de una manera que es más probable que reducir al mínimo el riesgo de desarrollar TD. Use la dosis efectiva más baja y el menor tiempo necesario para controlar los síntomas. evaluar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento. Considerar el suspender el tratamiento si se produce TD. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento con Leponex a pesar de la presencia del síndrome. No se conoce ningún tratamiento para la DT. Sin embargo, el síndrome puede remitir parcial o completamente si se interrumpe el tratamiento. El tratamiento antipsicótico, por sí misma, puede suprimir (o suprimir parcialmente) los signos y síntomas, y tiene el potencial para enmascarar el proceso subyacente. El efecto de la supresión de los síntomas en el curso a largo plazo de la DT se desconoce. 5.16 Reacciones adversas cerebrovasculares en ensayos controlados, los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia tratados con antipsicóticos atípicos tienen un mayor riesgo (en comparación con el placebo) de las reacciones adversas cerebrovasculares (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluyendo muertes. El mecanismo para este aumento del riesgo no se conoce. Un aumento del riesgo no puede ser excluido por Clozaril u otros antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. Clozaril debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares. 5.17 La recurrencia de la psicosis y la colinérgica rebote después brusca interrupción de Clozaril si la interrupción brusca del Clozaril es necesario (debido a neutropenia grave u otra condición médica, por ejemplo) véase Dosis y Administración (2.4), Advertencias y Precauciones (5.1). vigilarle cuidadosamente para evitar la recurrencia de los síntomas psicóticos y las reacciones adversas relacionadas con el rebote colinérgico, tales como sudoración profusa, dolor de cabeza, náuseas, vómitos y diarrea. Las siguientes reacciones adversas se analizan con más detalle en otras secciones del etiquetado: La neutropenia severa ver Advertencias y precauciones (5.1). Ortostática hipotensión, bradicardia, síncope y ver Advertencias y precauciones (5.3). Las convulsiones ver Advertencias y precauciones (5.4). La miocarditis y la miocardiopatía ver Advertencias y Precauciones (5.5). El aumento de mortalidad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia ver Advertencias y precauciones (5.6). Eosinofilia ver Advertencias y precauciones (5.7). Prolongación del intervalo QT ver Advertencias y precauciones (5.8). Los cambios metabólicos (hiperglucemia y la diabetes mellitus, dislipidemia, y el aumento de peso) ver Advertencias y precauciones (5.9). El síndrome neuroléptico maligno ver Advertencias y precauciones (5.10). Fiebre ver Advertencias y precauciones (5.11). Embolia Pulmonar ver Advertencias y precauciones (5.12). La toxicidad anticolinérgica ver Advertencias y precauciones (5.13). Interferencia con Rendimiento Cognitivo y Motor véase Advertencias y precauciones (5.14). Discinesia tardía ver Advertencias y precauciones (5.15). Las reacciones adversas cerebrovasculares ver Advertencias y precauciones (5.16). La recurrencia de la psicosis y la colinérgica rebote después de la discontinuación abrupta ver Advertencias y precauciones (5.17). 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones adversas más frecuentes (5) a través de ensayos clínicos Clozaril fueron: reacciones del sistema nervioso central, incluyendo la sedación, mareo / vértigo, dolor de cabeza, y el temblor reacciones cardiovasculares, incluyendo taquicardia, hipotensión y reacciones del sistema nervioso autónomo síncope, incluyendo salivación excesiva, sudoración, seca boca, y alteraciones visuales reacciones gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y náuseas y fiebre. La Tabla 9 resume las más frecuentes reacciones adversas 5) en pacientes tratados con Clozaril (en comparación con los pacientes tratados con clorpromazina) en las 6 semanas, ensayo pivotal, controlada en la esquizofrenia resistente al tratamiento. Tabla 9. Las reacciones adversas comunes (5) en la Semana 6, ensayo aleatorio controlado clorpromazina en la esquizofrenia Tabla 10 resistente al tratamiento resume las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con Leponex a una frecuencia de 2 o superior en todos los estudios Clozaril ( excluyendo el 2-años Intersept estudio). Estas tasas no están ajustados de duración de la exposición. Tabla 10. Reacciones adversas (2) notificadas en los pacientes tratados con Leponex-(N842) en todos los estudios Clozaril (excluyendo la Intersept Estudio TM 2 años) Tasa basada en población de aproximadamente 1.700 expuestos durante la evaluación clínica previa a la comercialización de Clozaril. Sistema corporal Reacción adversa Clozaril N842 Porcentaje de pacientes del sistema nervioso central autonómica Sistema Nervioso Tabla 11 resume las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (10 de la Clozaril o grupo de olanzapina) en el estudio Intersept TM. Este fue un estudio adecuado y bien controlado, 2 años de evaluación de la eficacia de Clozaril relativa a la olanzapina para reducir el riesgo de comportamiento suicida en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Las tasas no están ajustados de duración de la exposición. Tabla 11. incidencia de reacciones adversas en pacientes tratados con olanzapina Clozaril o en el Estudio Intersept TM (10 en el grupo de olanzapina o Clozaril) Clase efecto Clozaril N479 N477 Olanzapina Reporting Reporting Mareos (excluyendo vértigo): Los síntomas de la distonía, contracciones anormales prolongados de grupos de músculos, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y / o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, que ocurren con mayor frecuencia y con mayor gravedad con alta potencia y en dosis más altas de fármacos antipsicóticos de primera generación. Un elevado riesgo de distonía aguda se observa en los hombres y los grupos de edad más jóvenes. 6.2 Experiencia Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de la clozapina. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Sistema Nervioso Central delirio, EEG anormal, mioclono, parestesia, es posible cataplexia, estado epiléptico, síntomas obsesivos compulsivos, y colinérgico post-interrupción de rebote reacciones adversas. Atrial o fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, prolongación del intervalo QT, torsades de pointes, infarto de miocardio, paro cardíaco y edema periorbital. La pancreatitis aguda, disfagia, hinchazón de las glándulas salivales, la colitis. Colestasis, hepatitis, ictericia, hepatotoxicidad, esteatosis hepática, necrosis hepática, fibrosis hepática, cirrosis hepática, lesión hepática (hepática, colestasis, y mixta), e insuficiencia hepática. Trastornos del sistema inmunológico angioedema, vasculitis leucocitoclástica. nefritis intersticial aguda, enuresis nocturna, priapismo, insuficiencia renal, y eyaculación retrógrada. De la piel y del tejido subcutáneo: reacciones de hipersensibilidad de fotosensibilidad, vasculitis, eritema multiforme, trastorno de la pigmentación de la piel y síndrome de Stevens-Johnson. Sistema musculoesquelético y del tejido conectivo, trastornos del síndrome miasténico, rabdomiolisis, y lupus eritematoso sistémico. Aspiración, derrame pleural, neumonía, infección del tracto respiratorio inferior. Sistema hemático y linfático leve, moderada o severa leucopenia, agranulocitosis, granulocitopenia, WBC disminuyó, trombosis venosa profunda, elevadas de hemoglobina / hematocrito. velocidad de sedimentación globular (VSG) mayor, sepsis, trombocitosis y trombocitopenia. elevación de la creatina fosfoquinasa, hiperuricemia, hiponatremia, y pérdida de peso. 7.1 Posibilidad de que otros medicamentos para afectar Clozaril clozapina es un sustrato para muchas isoenzimas del citocromo P450, en particular, CYP1A2, CYP3A4 y CYP2D6. Use precaución cuando se administra concomitantemente con Leponex fármacos que son inductores o inhibidores de estas enzimas. El uso concomitante de inhibidores del CYP1A2 y Clozaril puede aumentar los niveles plasmáticos de clozapina, que podrían resultar en reacciones adversas. Reducir la dosis Clozaril a un tercio de la dosis original cuando Clozaril se coadministra con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino). La dosis de Clozaril se debe aumentar la dosis original cuando la coadministración de inhibidores potentes del CYP1A2 se interrumpe véase Dosis y Administración (2.6), Farmacología Clínica (12.3). inhibidores moderados del CYP1A2 o débiles incluyen los anticonceptivos orales y la cafeína. Vigilar estrechamente a los pacientes cuando se administra conjuntamente con Clozaril estos inhibidores. Considerar la reducción de la dosis si es necesario Clozaril ver Dosis y Administración (2.6). CYP2D6 y CYP3A4 Inhibidores El tratamiento concomitante con Clozaril y CYP2D6 o inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, cimetidina, escitalopram, eritromicina, paroxetina, bupropión, fluoxetina, quinidina, duloxetina, terbinafina, o sertralina) pueden aumentar los niveles de clozapina y dar lugar a reacciones adversas véase Farmacología Clínica (12.3 ). Tenga precaución y vigilar estrechamente a los pacientes cuando se usa este tipo de inhibidores. Considere la posibilidad de reducir la dosis de Clozaril ver Dosis y Administración (2.6). CYP1A2 y CYP3A4 Los inductores tratamiento concomitante con fármacos que inducen CYP1A2 o CYP3A4 puede disminuir la concentración plasmática de la clozapina, que resulta en la disminución de la eficacia de Clozaril. El humo del tabaco es un inductor moderado de CYP1A2. inductores potentes de CYP3A4 incluyen carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan y rifampicina. Puede ser necesario aumentar la dosis Clozaril si se utiliza de forma concomitante con inductores de estas enzimas. Sin embargo, no se recomienda el uso concomitante de Clozaril y fuertes inductores de CYP3A4 ver Dosis y Administración (2.6). Considerar la reducción de la dosis cuando se interrumpe el Clozaril inductores enzimáticos coadministrados porque se suspendan los inductores puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de clozapina y un mayor riesgo de reacciones adversas véase Dosis y Administración (2.6). Los fármacos que causan Prolongación del intervalo QT con precaución al administrar medicaciones concomitantes que prolongan el intervalo QT o inhiben el metabolismo de clozapina. Las drogas que causan prolongación del intervalo QT incluyen: antipsicóticos específicos (por ejemplo, ziprasidona, iloperidona, clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, droperidol, y pimozida), antibióticos específicos (por ejemplo, eritromicina, la gatifloxacina, moxifloxacina, esparfloxacino), antiarrítmicos de Clase 1A (por ejemplo, quinidina, procainamida) o III antiarrítmicos de clase (por ejemplo, amiodarona, sotalol), y otros (por ejemplo, pentamidina, acetato de levometadilo, metadona, halofantrina, mefloquina, mesilato de dolasetrón, probucol o tacrolimus) ver Advertencias y precauciones (5.8). 7.2 Posibilidad de Clozaril afecte a otros medicamentos El uso concomitante de Clozaril con otros fármacos metabolizados por CYP2D6 puede aumentar los niveles de estos sustratos del CYP2D6. Tenga precaución cuando se coadministra Clozaril con otros fármacos que son metabolizados por CYP2D6. Puede ser necesario el uso de dosis más bajas de tales fármacos que generalmente se prescribe. Tales medicamentos incluyen antidepresivos específicos, fenotiazinas, carbamazepina, y antiarrítmicos tipo 1C (por ejemplo, propafenona, flecainida y encainida). 8.1 Embarazo Embarazo categoría B No hay estudios adecuados o bien controlados de la clozapina en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción se han realizado en ratas y conejos a dosis de hasta 0,4 y 0,9 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 900 mg / día en una base de mg / m 2 según la superficie corporal. Los estudios no revelaron evidencia de fertilidad o daño al feto debido a la clozapina. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, Clozaril debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Tenga en cuenta el riesgo de exacerbación de la psicosis cuando se interrumpe o cambiar el tratamiento con medicamentos antipsicóticos durante el embarazo y después del parto. Considere la detección temprana de la diabetes gestacional en los pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos ver Advertencias y precauciones (5.9). Los recién nacidos expuestos a los fármacos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo están en riesgo de síntomas extrapiramidales y / o de abstinencia después del parto. Monitorear los recién nacidos para los síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria, y dificultades en la alimentación. La gravedad de las complicaciones puede variar de síntomas auto-limitado a algunos recién nacidos que requieren soporte de la unidad de cuidados intensivos y hospitalización prolongada. En los estudios de desarrollo embriofetal, la clozapina no tuvo efectos sobre los parámetros maternos, tamaño de las camadas, o parámetros fetales cuando se administra por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis a dosis de hasta 0,4 y 0,9 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada de 900 mg / día en mg / m 2 según la superficie corporal. En estudios peri / del desarrollo postnatal, ratas hembras embarazadas se les administró la clozapina durante el último tercio de la gestación y hasta el día 21 después del parto. Se hicieron observaciones sobre el feto al nacer y durante el periodo posnatal se les permitió la descendencia para alcanzar la madurez sexual y se aparearon. La clozapina causado una disminución en el peso corporal de la madre, pero no tenía efectos sobre tamaño de la camada o pesos corporales de uno u otro F1 o F2 generaciones con dosis de hasta 0,4 veces la dosis humana máxima recomendada de 900 mg / día en una base de mg / m 2 según la superficie corporal. 8.3 Madres lactantes Clozaril está presente en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Clozaril, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. 8.4 Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. 8.5 Uso geriátrico No ha habido un número suficiente de pacientes geriátricos en los estudios clínicos que utilizan Clozaril para determinar si las personas mayores de 65 años de edad difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a Clozaril. La hipotensión ortostática y taquicardia pueden ocurrir con el tratamiento con Leponex véase el recuadro de advertencia y Advertencias y precauciones (5.3). Los pacientes ancianos, especialmente aquellos con función cardiovascular comprometida, pueden ser más susceptibles a estos efectos. Los pacientes ancianos pueden ser particularmente susceptibles a los efectos anticolinérgicos de Clozaril, tales como la retención urinaria y estreñimiento ver Advertencias y precauciones (5.13). En el manejo de la sobredosificación, considere la posibilidad de participación a múltiples fármacos. En estos pacientes, el inicio del sueño REM se produjo casi inmediatamente después de dormirse. Por lo tanto, Clozaril puede administrarse con o sin comida. Habían sido hospitalizados para evitar un intento de suicidio dentro de los 3 años anteriores a su evaluación inicial. Demostraron moderada a severa, ideación suicida con un componente depresivo dentro de 1 semana antes de su evaluación inicial. Regímenes de dosificación para cada grupo de tratamiento se determinaron por los investigadores individuales y fueron individualizados por paciente. Un total de 980 pacientes fueron aleatorizados para el estudio y 956 recibieron la medicación del estudio. Mantener fuera del alcance de los niños.